財(cái)聯(lián)社3月4日訊（記者 盧阿峰）今日，樂普生物-B（02157.HK）對(duì)外公告稱，重新提交了自研的靶向EGFR的ADC藥物維貝柯妥塔單抗（MRG003）的上市申請(qǐng)，而此前公司曾撤回過MRG003的上市申請(qǐng)。

業(yè)內(nèi)專家告訴財(cái)聯(lián)社記者，這意味著此前MRG003的上市申請(qǐng)相關(guān)材料或存在一些缺陷，可能涉及臨床數(shù)據(jù)不足如療效未達(dá)預(yù)期、生產(chǎn)工藝或安全性方面的問題，財(cái)聯(lián)社記者注意到，ADC藥物開發(fā)難度確實(shí)大，此前有百奧泰（688177.SH）、東曜藥業(yè)-B（01875.HK）等多家企業(yè)的ADC管線臨床試驗(yàn)被主動(dòng)終止，還有企業(yè)因?yàn)橥惛偁帀毫φ{(diào)整研發(fā)策略。

撤回之后重新提交上市申請(qǐng)

據(jù)樂普生物公告，公司已于2024年9月收到中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)出的《受理通知書》，內(nèi)容有關(guān)MRG003的NDA已獲受理，并已獲CDE納入優(yōu)先審評(píng)。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)目前正有序進(jìn)行MRG003的臨床及藥學(xué)審核。根據(jù)公司與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的最新溝通，為補(bǔ)充提交相關(guān)資料，公司主動(dòng)撤回前次MRG003的NDA。公司已就申報(bào)材料進(jìn)行補(bǔ)充并制備完成eCTD申報(bào)文件，于2025年3月4日重新提交MRG003的NDA，并將盡最大努力與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作完成后續(xù)審評(píng)程序，以獲得NDA的上市批準(zhǔn)。

行業(yè)專家李長城告訴財(cái)聯(lián)社記者，一般來說，主動(dòng)撤回上市申請(qǐng)，說明該藥物在上市審評(píng)審批中，或出現(xiàn)了臨床數(shù)據(jù)不足如療效未達(dá)預(yù)期、生產(chǎn)工藝或安全性方面的問題，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能告知了企業(yè)相關(guān)問題，所以樂普生物才會(huì)主動(dòng)撤回此前提交的上市申請(qǐng)，選擇針對(duì)性地完善后再度提交。

李長城強(qiáng)調(diào)，撤回后再申請(qǐng)，并不意味著這個(gè)產(chǎn)品失敗了，這在以往新藥審評(píng)審批中并不少見，有些藥物在再度申請(qǐng)上市后成功通關(guān)了。

據(jù)悉，MRG003是一種由EGFR靶向單克隆抗體與強(qiáng)效的微管抑制有效載荷一甲基澳瑞他汀E分子通過纈氨酸－瓜氨酸鏈接體偶聯(lián)而成的ADC。其以高親和力特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，通過內(nèi)吞及溶酶體蛋白酶裂解后釋放強(qiáng)效的有效載荷，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

財(cái)聯(lián)社注意到，在EGFR靶向ADC藥物研發(fā)上，樂普生物是國產(chǎn)企業(yè)中研發(fā)最快的企業(yè)之一，MRG003原本有望成為公司第二款實(shí)現(xiàn)商業(yè)化上市的新藥。

2022年9月，MRG003就已被CDE納入突破性治療品種，適應(yīng)癥為既往經(jīng)至少二線系統(tǒng)化療（包括含鉑化療）和PD-1（L1）抑制劑治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。此前，MRG003還獲得美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）授予的快速通道資格（FTD）和突破性治療藥物（BTD）認(rèn)定。

或因上市審評(píng)審批過程出現(xiàn)意外，樂普生物今日開盤即大跌，盤中最大跌幅達(dá)17.85%，截至午間收盤跌9.07%。財(cái)聯(lián)社記者試圖聯(lián)系樂普生物，但截至發(fā)稿未獲回應(yīng)。

ADC熱潮之下，有多個(gè)品種研發(fā)受阻

在2023年12月，百利天恒的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）BL-B01D1以總額84億美元的價(jià)格與百世施貴寶達(dá)成出海協(xié)議，刷新了中國創(chuàng)新藥出海授權(quán)金額的紀(jì)錄，也徹底點(diǎn)燃了中國創(chuàng)新藥企業(yè)的ADC藥物的研發(fā)激情。

有數(shù)據(jù)顯示，截至2024年5月，國產(chǎn)ADC新藥研發(fā)管線達(dá)519項(xiàng)，占全球的40%以上，其中155項(xiàng)已進(jìn)入臨床階段，覆蓋從早期到Ⅲ期的全流程。全球范圍內(nèi)，國內(nèi)藥企在ADC領(lǐng)域的布局?jǐn)?shù)量和速度已占據(jù)“半壁江山”。

代表性企業(yè)包括恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、榮昌生物（688331.SH）、科倫博泰生物-B（06990.HK）、康方生物（09926.HK）等，其中恒瑞已有多款A(yù)DC進(jìn)入Ⅲ期臨床，有12款A(yù)DC進(jìn)入臨床試驗(yàn)，研發(fā)投入超1億元；科倫博泰“出海”9款A(yù)DC產(chǎn)品，交易總額超100億美元，其ADC研發(fā)管線聚焦乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃腸道癌等，有超30款具有臨床價(jià)值的差異化資產(chǎn)管線，其中10余款進(jìn)入臨床階段；樂普生物也有5條ADC管線，除上述MRG003之外，MRG002進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。

根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析，全球ADC藥物市場規(guī)模始終保持高速增長，已從2018年的20億美元增長至2023年的104億美元，年復(fù)合增長率為39.1%；預(yù)計(jì)2023年到2030年期間將以30.3%的年復(fù)合增長率繼續(xù)增長，到2030年全球ADC藥物市場規(guī)模將增長至662億美元。

財(cái)聯(lián)社記者了解到，但ADC藥物的研發(fā)熱潮并非“一帆風(fēng)順”，也出現(xiàn)過一些“插曲”。

2021年，百奧泰最終宣布停止ADC項(xiàng)目BAT8001對(duì)HER2陽性乳腺癌的臨床試驗(yàn)，原因是其在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未能達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效目標(biāo)，與對(duì)照組相比未顯示出優(yōu)效性。該項(xiàng)目累計(jì)研發(fā)投入已達(dá)2.26億元。

2023年3月17日，東曜藥業(yè)終止其ADC藥物TAA013在中國的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究及開發(fā)，原因?yàn)殡S著HER2陽性乳腺癌ADC市場競爭格局的顯著變化，未來TAA013的市場銷售情況和潛在商業(yè)價(jià)值遠(yuǎn)低于公司早期規(guī)劃的市場預(yù)期。當(dāng)時(shí)業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，當(dāng)時(shí)阿斯利康/第一三共的“ADC神藥”DS-8201在國內(nèi)獲批后，TAA013的差異化不足，難以爭奪市場份額。

還有創(chuàng)新藥龍頭恒瑞醫(yī)藥，其HER2 ADC藥物SHR-A1811早期也以HER2陽性乳腺癌為重點(diǎn)，但可能面對(duì)DS-8201和科倫博泰A166的既有優(yōu)勢，后續(xù)選擇延展到針對(duì)胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等適應(yīng)癥開展探索性研究，以及探討與PD-1單抗、化療或靶向藥聯(lián)用的潛力。

“雖然有一些波折，但通過百利天恒、康方生物、科倫博泰等企業(yè)的出海、獲批成果，ADC藥物還是當(dāng)前生物醫(yī)藥領(lǐng)域當(dāng)之無愧的‘主角’，藥物研發(fā)本身就是‘九死一生’，未來中國肯定會(huì)涌現(xiàn)更多國際前沿的ADC藥物。當(dāng)然，現(xiàn)階段ADC藥物研發(fā)還是要規(guī)避同質(zhì)化，爭取技術(shù)差異化，未來上市才能有較好的競爭地位?！崩铋L城告訴記者。